Fisopatología Hepática en Felinos y principales hepatopatías

El hígado es una de las estructuras mas complejas que se interrelaciona con otros sistemas constantemente. Supone un reto para el internista ya que además debemos unirle las peculiaridades que encontramos en hepatología felina frente a la canina. Por eso comenzaremos por entender la fisiología y pasar después a la medicina.

FUNCIONES DE LOS HEPATOCITOS Los hepatocitos desempeñan numerosas funciones vitales para mantener la homeostasia y la salud entre las que se encuentran: Síntesis de la mayoría de las proteínas séricas esenciales como la albúmina, proteínas transportadoras, factores de la coagulación, muchos factores hormonales y de crecimiento. Producción de bilis y sus transportadores como ácidos biliares, lecitina, colesterol y fosfolípidos. Regulación de los nutrientes como glucosa, glucógeno, lípidos, colesterol y aminoácidos. Metabolismo y conjugación de los compuestos lipófilos como bilirrubina, cationes y fármacos para excretarlos mediante la orina o la bilis. Las pruebas de funcionamiento hepático más usadas son la albúmina, bilirrubina directa e indirecta, tiempo de protrombina en suero y ácidos biliares. ENFERMEDADES DEL HÍGADO Aunque hay muchas enfermedades que afectan al hígado, se pueden agrupar en 3 patrones bien diferenciados: hepatocelulares, colestásicos y mixtos. En los procesos hepatocelulares predominan la lesión, inflamación o necrosis hepáticas, en los trastornos colestásicos predominan la inhibición del flujo biliar y en los patrones mixtos se aprecian caracteres de ambos patrones. Los síntomas típicos de enfermedad hepática son ictericia, debilidad, dolor en el cuadrante superior derecho, distensión abdominal y hemorragia abdominal.

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HISTORIA CLÍNICA La historia clínica debe centrarse en los síntomas de la enfermedad hepática ( su naturaleza, patrón de aparición y avance) y en los posibles factores de riesgo. Los síntomas de la enfermedad hepática pueden ser poco específicos como debilidad, náuseas, vómitos, pérdida de peso y malestar general o más específicos como ictericia, coloración oscura de la orina, heces claras, dolor abdominal y prurito. La ictericia es el síntoma fundamental de la enfermedad hepática y quizás el mejor marcador de la gravedad de la misma cuando la concentración de bilirrubina se encuentra por encima de 2mg/dl, y generalmente antes de presentarse la ictericia, los propietarios refieren un oscurecimiento de la orina que indica una hiperbilirrubinemia directa o conjugada, y también desaparecerá antes que la ictericia cuando el caso evolucione favorablemente. Los principales factores de riesgo de la enfermedad hepática son la exposición a fármacos, alimentación, otras enfermedades como pancreatitis o enteritis crónica (triaditis). EXPLORACIÓN FÍSICA Los datos físicos típicos de enfermedad hepática son ictericia, hepatomegalia, hiperestesia hepática, pérdida de masa corporal, ascitis, edema, confusión debilidad y coma en casos extremos o hiperagudos. La hepatomegalia es típica de cirrosis, enfermedad venoclusiva, neoplasia primaria de hígado, metástasis, colangitis/colangiohepatitis y lipidosis. La ictericia es un signo clínico que se caracteriza por la presentación de una coloración amarillenta de la piel y las mucosas cuando aumenta el nivel de bilirrubina sérica por encima de 2 mg/ dl . Las mucosas que primero se tiñen de amarillo son la esclerótica debido a su riqueza en elastina y la afinidad de la bilirrubina por la misma, y a continuación la región sublingual y velo del paladar, pero este color amarillo puede volverse verdoso debido a la oxidación de la bilirrubina en biliverdina. ESTUDIO DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA Existen diferentes pruebas laboratoriales cuyos objetivos son:

 Detectar la presencia de enfermedad hepática.

 Diferenciar entre un trastorno hepatocelular, colestásico o mixto

 Valorar la magnitud de la lesión

 Determinar el grado de respuesta al tratamiento

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Sin embargo las pruebas de funcionalidad hepática tienen sus limitaciones de modo que pueden ser normales en pacientes con enfermedad hepática grave, y anormal en pacientes con procesos que no afectan al hígado. Pruebas basadas en las funciones de detoxificación y excretora: Bilirrubina sérica. La bilirrubina se origina por la rotura del anillo de porfirina de las proteínas que contienen el grupo hemo y se encuentra en la sangre en forma de 2 fracciones. La fracción no conjugada /indirecta es insoluble en agua y se une a la albúmina mientras que la fracción conjugada (directa) es hidrosoluble y por lo tanto puede ser eliminada por el riñón. El aumento aislado de la fracción no conjugada indica generalmente anemia hemolítica. El aumento de la bilirrubina conjugada casi siempre indica enfermedad hepática o de vías biliares. Bilirrubina urinaria: la bilirrubina no conjugada se une siempre a la albúmina en el suero y no es filtrada por el riñón por lo que cualquier cantidad de bilirrubina que aparece en la orina es conjugada e indica mayoritariamente enfermedad hepática, aunque en casos de hemólisis el hígado conjuga en cierto grado la bilirrubina para ser excretada por el riñón. Enzimas séricas: el objetivo de su determinación es confirmar un daño hepatocelular, colestásico o mixto. Destacan las determinaciones de ALT,AST, GGT, FA, UREA, Amoniaco. Acidos biliares: Su aumento serán un sinónimo de la gravedad del curso de la enfermedad, pueden evidenciar incluso una disminución de a circulación portal, una disminución de la masa hepática o colestasis. Se esta valorando la posibilidad de determinar los ácidos biliares en la orina, para evitar esperar la determinación postpandrial. Citologías y biopsias hepáticas. Las citologías por aspiración con aguja fina, bien sean ciegas o ecoguiadas son de gran utilidad y una herramienta fácil de acometer en nuestras clínicas, en muchas ocasiones podrán ofrecernos la confirmación a un diagnostico infiltrativo difuso. Las ecoguidas nos permitirán poder elegir la zona de la que tomar la muestra. Las biopsias hepáticas son esenciales para confirmar diagnósticos y poder emplear el tratamiento correcto, siendo más útiles CUANTO ANTES LAS HAGAMOS, en muchos casos el deterioro del animal es progresivo y sobre todo su capacidad de coagulación,

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El diagnóstico diferencial abarca las siguientes patologías: HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA O DIRECTA

1-Hepatopatías (hepatocelulares)

 Hepatitis vírica

o Coronavirus felino (PIF)

 toxicidad por fármacos y drogas:

o puede ser predecible como la causada por el acetaminofeno, ketoconazol, griseofulvina... dependiendo de la dosis.

o Puede ser no predecible, idiosincrásica como la causada por la isoniazida.

 Toxinas del ambiente

o cloruro de vinilo

o alcaloides de la pirrolizidina

o Kava Kava

o Setas silvestres como la Amanita phalloides o la A. Vera.

2- transtornos colestáticos:

 intrahepáticos

 toxicidad por fármacos:

o colestasis pura : esteroides anabolizantes y anticonceptivos

o hepatitis colestásica: clorpromazina o estolato de eritromicina

o colestasis crónica: clorpromazina y proclorperazina.

 cirrosis biliar primaria (evolución final del complejo COLANGITIS/COANLNGIOHEPATITIS)

o cuadros hereditarios:

o colestasis recurrente benigna

 Colangitis crónica (parasitaria)

 sepsis no hepatobiliar

 síndrome paraneoplásico

 enfermedad venoclusiva

 extrahepáticas:

 Neoplasias malignas:

o colangiocarcioma

o cáncer de páncreas

o cáncer de vesícula

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o ataque canceroso de ganglios linfáticos de hilio hepático

 Neoplasias Benignas

o Coledocolitiasis

o Pancreatitis crónica

3 -Transtornos no hepatocelulares:

 HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRECTA O NO CONJUGADA :

 Transtornos hemolíticos:

o Hereditarios

 Esferocitosis, eliptocitosis

o Adquiridos

 Anemia hemolítica

 Hemolisis de origen inmunitario.



 Eritropoyesis ineficaz

 Deficiencias de la cobalamina, ácido fólico y ferropenia graves, talasemia

 Fármacos:

 Rifampiina, probenecid, ribavirina

 Otros:

 Carotenodermia: por la ingesta excesiva de carotenos en la dieta como zanahorias, verduras foliáceas, calabacines, melocotones y naranjas, pero este pigmento se localiza fundamentalmente en las almohadillas plantares, los pliegues nasales y la frente pero no se tiñen las escleróticas

 Ingestión de quinacrina (también se tiñe la esclerótica) y ocurre entre el 4 y 37 % de los pacientes que lo consumen.

SÍNTESIS Y METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

La bilirrubina es un pigmento tetrapirrólico que se produce durante la degradación del grupo hemo (ferroprotoporfirina IX) y entre el 70 y 80 % de la bilirrubina que se forma a diario en el organismo procede de la degradación de la hemoglobina de los GR envejecidos. El resto proviene de la destrucción prematura de las células eritroides en la médula ósea y el recambio de las hemoproteínas (mioglobina y citocromos). La bilirrubina se forma en las células reticuloendoteliales, principalmente de hígado y bazo. La primera reacción es catalizada por la enzima hemoxigenasa que separa por oxidación el grupo hemo y origina la

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biliverdina, hierro y monóxido de carbono. La segunda reacción catalizada por la enzima del citosol reductasa de biliverdina reduce la biliverdina en bilirrubina en las células reticuloendoteliales y es insoluble en agua. Para ser transportada por la sangre la bilirrubina debe ser soluble, lo que se logra mediante una unión no covalente reversible a la albúmina. La bilirrubina no conjugada unida a la albúmina es transportada al hígado donde es captada por los hepatocitos (sin la albúmina). Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina no conjugada se liga a una proteína citosólica y ya hidrofílica, se difunde desde el retículo endoplasmático hasta la membrana canalicular pasando a la bilis canalicular por un mecanismo dependiente de energía. La bilirrubina conjugada se excreta en la bilis y pasa al duodeno sin más transformaciones y al llegar al íleon y colon distal se transforma por hidrólisis de las betaglucuronidasas bacterianas en bilirrubina no conjugada. Posteriormente las bacterias normales del intestino reducen la bilirrubina no conjugada y forman un grupo de tetrapirroles incoloros llamado urobilinógeno y entre el 80 y 90 % se excreta con las heces sin transformar o convertidos por oxidación en derivados llamados urobilinas. El otro 10 a 20 % se absorbe pasivamente pasando a la vena porta y vuelve a eliminarse por el hígado. Solo un pequeño porcentaje elude la captación hepática filtrándose por el glomérulo renal y eliminándose por orina. MEDICIÓN DE LA BILIRRUBINA SÉRICA La terminología de bilirrubina sérica directa e indirecta se basan en el método de Van den Berg y se refieren a la bilirrubina conjugada y no conjugada respectivamente. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1.- CAUSAS PREHEPÁTICAS Las causas hemolíticas son menos frecuentes en gatos que en perros. Dentro de éstas destacamos:

 Parásitos: la principal razón de hemólisis en gatos es Haemobartonella felis que pueden observarse como parásitos epicelulares de los eritrocitos de un modo intermitente por lo que su detección mediante frontis sanguíneo en ocasiones puede ser difícil. Otros parásitos menos frecuentes son Cytauxoon felis, Babesia felis, Babesia herpailuri y babesia panterae.

 Virus como el virus de la leucemia felina relacionada con el desarrollo de anemias hemolíticas.

 Los tóxicos pueden producir daños oxidativos y la formación de cuerpos de Heinz en los eritrocitos y dentro de éstos encontramos

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el zinc, el cobre la cebolla, el azul de metileno, la benzocaina y el propilen glicol.

 Las causas inmunomediadadas son raras en gatos y se asocian a la presencia de procesos inmunomediados como neoplasias, infecciones por FeLV, intoxicaciones, transfusiones sanguíneas, e idiomáticas.

 Las causas microangiopáticas son raras en gatos y las 2 principales en perros son el hemangiosarcoma esplénico y el síndrome asociado a infestación por filaras. En los gatos el CID y en la hipopotasemia como complicación de la insulinoterapia o la alimentación enteral forzada debido a lipidosis hepática.

 Los trastornos hereditarios responsables de alteraciones hemolíticas no están tan bien descritos en gatos con en perros y solo se ha descrito una deficiencia de piruvato kinasa en razas como el abisinio y el Somali.

2. -CAUSAS HEPÁTICAS Las causas hepáticas son más comunes en los gatos que las pre- y posthepáticas.

 Lipidosis hepática (50% de los procesos hepáticos felinos): puede tener un origen hepático primario o bien ser secundaria a una gran variedad de alteraciones metabólicas y el pronóstico es bueno siempre que se haga un tratamiento agresivo y nutrición enteral.

 La colangiohepatitis y la hepatitis linfocítica periportal son casi tan frecuentes en gatos como la lipidosis hepática, y la colangiohepatitis se asocia además con pancreatitis y enfermedad intestinal inflamatoria en el complejo triaditis. Las causas de inflamación hepática son:

o Parásitos: Histoplasma spp. es el principal agente etiológico fúngico de la hepatitis , y en menor medida otros patógenos como Blastomyces spp., Sporotrix spp., toxoplasma spp., Hepatozoon spp., y Aspergillus spp,.

o Virus: el PIF es capaz de inducir una vasculitis piogranulomatosa que afecta los vasos sanguíneos hepáticos asociado o no a efusión abdominal y generalmente se acompaña de fiebre y otros signos multisistémicos.

o Neoplasias como el linfoma y linfosarcoma que puede tener lugar en gatos con enfermedad difusa, afectación gástrica o hepática. Los linfocitos neoplásicos tienden a infiltrar el

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hígado de modo difuso. El carcinoma hepatocelular puede aparecer como una lesión nodular y solitaria o múltiple o bien con un infiltrado difuso que afecta a una parte o a la totalidad del parénquima hepático, esto último más frecuentemente en gatos que en perros. La ictericia es un signo clínico en aproximadamente 1/3 de los gatos con un tumor hepático primario.

o La cirrosis es un estadio final de la enfermedad hepática inflamatoria más frecuente en perros que en gatos.

o La amiloidosis hepática es una enfermedad sistémica progresiva asociada al depósito extracelular de proteínas insolubles fibrilares teniendo un importante factor predisponerte genético en razas como el abisinio, el siamés y el oriental y en los que además se afecta el bazo, los riñones y las glándulas adrenales.

o Tóxicos y fármacos como el diazepan, metimazol, glipizida, itraconazol y ketoconazol.

3.- CAUSAS POSTHEPATICAS Las causas posthepáticas son menos frecuentes en gatos que en perros y dentro de ellas encontramos:

 Procesos obstructivos no neoplásicos como son la colelitiasis, pseudoquistes hepáticos y pancreáticos y parásitos intestinales.

 La colelitiasis es más frecuente en gatos con colangiohepatitis.

 Las neoplasias del tracto biliar y tejido peribiliar no son frecuentes

 Peritonitis biliar tras un trauma o una colecistitis necrotizante pueden provocar también ictericia.

LIPIDOSIS HEPÁTICA

La lipidosis hepática se caracteriza por una acumulación de triglicéridos, ácidos grasos, fosfolípidos, colesterol y ésteres de colesterol en los hepatocitos debido a alteraciones nutricionales, procesos metabólicos, intoxicaciones, o hipoxia a nivel hepático. Estas moléculas de grasa se acumulan en forma de micro o macrovesículas sin que esto tenga un valor en cuanto a la etiología, la gravedad o el pronóstico de la enfermedad. La acumulación de triglicéridos en los hepatocitos no provoca un daño por sí mismo, sino porque el acúmulo de grasa distorsiona los orgánulos celulares como el retículo endoplasmático

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rugosos, aparato de Golgi, etc... que son desplazados a la periferia celular, provocando una compresión de los canalículos biliares adyacentes a los hepatocitos. Es la lesión hepática más frecuente en los gatos y afecta al 50 % de los gatos con enfermedad hepática asociándose a colestasis y fallo hepático. La obesidad es uno de los principales factores predisponentes en el desarrollo de una lipidosis hepática ya que la movilización de los ácidos grasos periféricos aumenta al aumentar el depósito de grasa en el animal y aumenta también la utilización de la grasa como fuente de energía por parte del hígado, disminuyendo la utilización de la glucosa. El problema aparece cuando se satura la capacidad de eliminación o biotransformación de la grasa intracelular por parte del hepatocito. La insulina es secretada en respuesta a un aumento de la concentración de glucosa en el plasma que inhibe la lipasa responsable de la degradación de las grasas para obtener energía disminuyendo la concentración de ácidos grasos en sangre circulante, pero un aumento de los depósitos de grasa en el organismo, bloquea la regulación por parte de la insulina causando una resistencia a la insulina y un aumento de los ácidos grasos libres en sangre. Periodos prolongados de anorexia unidos a obesidad aunque sea moderada también predisponen al desarrollo de la lipidosis hepática. Inicialmente se pensó que la lipidosis hepática era un proceso idiopático pero actualmente sabemos que en el 85 % de los casos existe una causa subyacente: -Otros trastornos hepáticos:

 Colangiohepatitis

 Coledocistitis y obstrucción de vias biliares extrahepáticas

 Alteraciones vasculares portosistémicas

 Hepatitis crónica supurativa

 Adenocarcinoma de vías biliares

 Linfosarcoma hepático

-Neoplasias

 Carcinoma de células transicionales de vejiga urinaria

 Carcinoma metastático

 Adenocarcinoma intestinal

 Linfosarcoma intestinal

-Trastornos renales

 Enfermedad renal crónica

 Pielonefritis (rara y normalmente secundaria)

 Nefritis intersticial crónica

-Hipertiroidismo, anemia severa, piómetra, cardiomiopatía, enfermedades neurológicas de SNC, tóxicos farmacológicos, pancreatitis, diabetes mellitus -Enfermedad de I. delgado:

 Enteritis eosinofílica//síndrome hipereosinofílico

 Enteritis linfocítica/plasmocítica

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 Obstrucción intestinal crónica

 Enteritis por Salmonella

Los factores implicados en el desarrollo de la lipidosis hepática son diversos: Aumento de la movilización de las grasas procedentes de los depósitos corporales hacia el hígado para la obtención de energía. Disminución de la oxidación de las grasas. Alteraciones en la eliminación de las grasas del hígado por formación y secreción de lipoproteínas (VLDL): debido a una alteración en la síntesis de la apoproteína o por una deficiencia en el acoplamiento de la apoproteína para formar las VLDL. La deficiencia de arginina podría favorecer el desarrollo de la lipidosis hepática ya que sus niveles se encuentran por debajo de lo normal en estos animales interfiriendo en el ciclo normal de la urea y detoxificación del amoniaco. Signos clínicos La lipidosis hepática afecta fundamentalmente a gatos de mediana edad aunque el rango de aparición varía desde los 6 meses a los 5 años, no existe predisposición racial y aunque hay estudios que indican una sobrerepresentación en las hembras con respecto a los machos, no hay nada que lo confirme de un modo veraz. El principal signo clínico es un periodo de anorexia de varios días de duración y en el 90 % de las veces los pacientes eran obesos antes de comenzar el cuadro clínico. Otros signos incluyen depresión, letargia, ictericia y vómitos, estupor, y coma. Suele asociarse a hepatomegalia con un hígado no doloroso y blando a la palpación. Diagnóstico En la anamnesis con frecuencia encontramos un episodio estresante como una cirugía, un cambio de domicilio, cambio de dieta etc…y en la exploración clínica encontramos, deshidratación, pérdida de peso de hasta un 25 %, debilidad, apatía, e ictericia. En el hemograma encontramos una anemia no regenerativa y una neutrofilia con neutropenia moderadas. En la bioquímica sérica se detecta un aumento de la GPT, FA, GOT, GGT y bilirrubina, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia, aumento de los ácidos biliares, hipofosfatemia e hipokalemia. En el urianálisis frecuentemente se aprecia bilirrubinuria. Aparece un aumento muy marcado de acidos biliares, incluso en la determinación postpandrial 10 veces superior al valor del ayuno. El 50 % de los gatos desarrollan alteraciones de la coagulación por deficiencia adquirida de vitamina K.

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Los medios diagnósticos por imagen como la radiografía y la ecografía pueden mostrar hepatomegalia con lóbulos hepáticos redondeados y un parénquima hiperecogénico y brillante El diagnóstico definitivo se logra mediante citología a través de una punción con aguja fina o bien mediante histopatología en las que se aprecia una vacuolización de los hepatocitos con micro o macrovesículas que distorsión completamente la arquitectura típica de los acinis hepáticos. Tratamiento El tratamiento nutricional y la fluidoterapia intensivas son fundamentales para lograr una tasa de supervivencia en torno al 65 % de los casos, encaminado a solventar las posibles complicaciones:

 Fluidoterapia: se usan cristaloides para rehidratar y suplir las pérdidas con suero fisiológico ClNa a 0.9% (no emplear Ringer Lactato) suplementados con fósforo y/o potasio. Si se produjese una alcalosis, para contrarrestarla, emplear bicarbonato sódico mejor que ringer lactato. Se debe evitar la suplementación con dextrosa pero en casos de hipoglucemia, se emplea dextrosa al 50 % (0.5- 1 ml/kg IV) hasta que se normalice la glucemia.

 Se pueden emplear estimulantes del apetito como la ciproheptadina, el complejo vitamínico B o mianserina, no esta recomendado el diazepam por su potencial efecto hepatotoxico y antieméticos como la metoclopramida o maropitant (cerenia).

 Antibióticos: con antibióticos como la ampicilina o el metronidazol, que tienen eficacia sobre anaerobios. Se debe evitar el empleo de tetraciclinas que pueden predisponer al depósito de grasa a nivel hepático.

 Vitamina K1: si surgen alteraciones en la coagulación a una dosis de 5 mg/gato IM /12 h durante 1-2 días y posteriormente cada 3 días.

 Tratamiento nutricional: el objetivo es conseguir una adecuada ingesta calórica diaria para conseguir prevenir el catabolismo de los aminoácidos y la lipólisis periférica para la obtención de energía y evitar el consumo excesivo de energía que podría favorecer el acúmulo de grasas a nivel hepático. La aversión por el alimento, en un animal como el gato tan sensible al estrés, puede ser un factor muy importante a la hora de prolongarse el estado de anorexia y agravar la lipidosis hepática. Por eso es recomendable emplear dispositivos de alimentación enteral y no ofrecer alimento vía oral durante los 10 días posteriores a su colocación. Estos dispositivos pueden mantenerse entre 3 y 6 semanas.

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El aporte energético debe de ser de 60 a 80 kcal/kg/dia o los requerimientos energéticos en reposo ( RER) calculados a partir de la siguiente fórmula: RER: 1.5 [(peso corporal en kg*30) + 70] Estos requerimientos se introducen por tercios de modo que el primer día se le alimenta con un tercio del RER dividido en tomas cada 4-6 horas, y dicho volumen se va aumentando por tercios a medida que el gato lo acepta disminuyendo gradualmente el tiempo entre las tomas a 8 horas. tras la alimentación por sonda es importante introducir un volumen de agua por la misma, con el fin de limpiarla y evitar que se obstruya.

 Otros suplementos recomendados:

o L-carnitina: transporta los ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial interna hacia la matriz mitocondrial para su oxidación, elimina los grupos acil potencialmente tóxicos y equilibra la relación entre el CoA libre y el acetil-CoA entre la mitocondria y el citoplasma. La dosis es de 250-500 mg/día.

o Tiamina (vitamina B1): mezclada con vitaminas hidrosolubles ( 50mg/ml de solución de complejo vitamínico B lentamente en infusión continua o bien vía oral a una dosis de 50-100 mg vía oral cada 12 h.

o Taurina: suplemento inicial de 250 mg/día durante 7 a 10 días.

o Vitamina B 12 (cobalamina): es importante conocer si hay un déficit real de cobalamina y la dosis es de 1000 g/gato el primer día de hospitalización repitiéndose la dosis en intervalos semanales o mensuales hasta que las concentraciones de cobalamina se mantengan estables dentro del valor de referencia.

o Antioxidantes como la N-acetilcisteina a una dosis inicial de 140 mg/kg y posteriormente cada 8 o 12 horas a una dosis de 70 mg/kg, en el gato demuestra ser de gran importancia, ya que el hepatocito felino necesita el glutation para llevar a cabo la conjugación y la n-acetil cisteina es un potente donador del mismo, o bien S-adenosilmetionina a una dosis de 30-60 mg/kg PO cada 12-24 horas.

 Control del vómito:

o Metoclopramida: a una velocidad de 0.01-0.02 mg/kg/hora en infusión continua o mediante inyección subcutánea 0.2-0.5 mg/kg/8 horas.

o Maropitant (cerenia) 1 mg/kg/24h parenteral.

o Ondansetron: 0.1-0.2 mg/kg/6-12 horas.

o Butorfanol: 0.2-0.5 mg/kg.

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Se pueden emplear estimulantes del apetito pero con precaución ya que algunos como el Diazepam tienen un potencial poder hepatotóxico. ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA: es un signo clínico de una alteración y falta de funcionalidad por parte del hígado, no es tan frecuente como en perros y aparece sobre todo en cuadros de lipidosis y el tratamiento incluye:

 Un enema lipiador de agua templada de 10-25 ml/kg hasta que el líquido sea claro, seguido de un enema de retención (5-10 ml/kg /8-12 horas) con lactulosa ( 30 %).

 Como tratamiento de mantenimiento se puede administrar neomicina (22 mg/kg/8-12 horas PO) o metronidazol (7.5 mg/kg PO/12 horas) y lactulosa (0.25-0.5 ml/kg/8-12 horas)

Respuesta al tratamiento y pronóstico Con una terapia nutricional y de soporte agresiva, el 60-80 % de los gatos responde en un plazo de 3-6 semanas y los parámetros bioquímicos se normalizan en 4 semanas, las recidivas no son frecuentes y apenas queda un daño a nivel celular. Cuanto antes se inicie el tratamiento, mejor será el pronóstico y siempre hay que considerar que cualquier gato obeso tiene una gran predisposición para el desarrollo de una lipidosis hepática. COMPLEJO COLANGITIS/COLANGIOHEPATITIS Representa el 35-40 % de las hepatopatías felinas. El complejo colangitis/colangiohepatitis abarcaba tradicionalmente 3 procesos que pueden representar diferentes fases de la misma enfermedad o bien representar entidades nosológicas independientes con un origen todavía no bien determinado: la colangitis/colangiohepatitis supurativa, la colangitis/colangiohepatitis no supurativa linfocítica, y la cirrosis biliar. En la actualidad (2002) la WSAVA y específicamente la Liver diseases and Standardisation Research Group han reclasificado el complejo colangitis/colangiohepatitis en función del tipo celular predominante:

 Colangitis neutrofílica = Colangitis supurativa: Normalmente de origen bacteriano

1. Colangitis neutrofílica aguda

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2. Colangitis neutrofílica crónica.

 Colangitis linfocítica = Hepatitis periportal linfocitaria: Puede ser inmunomediada o una evolución de la anterior.

 Colangitis crónica: Asociada a trematodos hepáticos.

Del mismo modo esta clasificación prefiere el termino de colangitis, no de colangiohepatitis por que no en todas las ocasiones se produce un disrupción inflamatoria del plano limitante que afecta al parénquima hepático, y cuando lo esta es una evolución de una colangitis primaria. Aunque la imagen histopatológica es bien conocida, la etiopatogenia y la etiología de la enfermedad no lo es. La colangitis es la inflamación del sistema biliar enterohepático y la colangiohepatitis es la inflamación del sistema biliar que compromete a los hepatocitos adyacentes, pero como hemos comentado antes no es muy correcto considerarlo como entidad primaria ya que es una evolución de una colangitis primaria; y en el caso de la cirrosis biliar ocurre lo mismo es la fibrosis secundaria al proceso inflamatorio, que se traduce en fibrosis periportal e hiperplasia de los conductos biliares. Este complejo es muy frecuente en gatos.

Colangitis/colangiohepatitis supurativa = Colangitis neutrofílica

Se sospecha que el agente etiológico de la colangitis/colangiohepatitis supurativa es una infección bacteriana debido a la colonización de las vías biliares por parte de las bacterias intestinales ( Bacteroides spp., Actinomyces spp., E.coli, Clostridium spp. y Streptococus -hemolítico) en una migración a través del esfínter de Oddí por un peristaltismo aumentado o bien de agentes similares a los coccidios como Eimeria spp., Toxoplasma spp., y Hepatozoon spp. Pero estos últimos son muy infrecuentes. Los factores predisponentes incluyen obstrucción biliar, colelitiasis, malformaciones anatómicas, IBD. La media de edad es de 5 años. La colangitis neutrofílica aguda se caracteriza por presentar un infiltrado inflamatorio alrededor de la tríada portal a base de neutrófilos y una fibrosos moderada que aparece en la fase crónica pero suele diagnosticarse en raras ocasiones ya que supone un estadio muy temprano de la enfermedad y en muchos casos aun no hay una sintomatología clínica evidente que haga pensar en una biopsia como una prueba diagnóstica necesaria en ese momento. En muchos casos se asocia a pancreatitis, colelitiasis, colecistitis, deformidades anatómicas, parásitos hepáticos, síndromes nefróticos y fibrosis biliar periductal. No existe predisposición racial o sexual para el desarrollo de la colangitis neutrofílica, pero sí se ha observado una sobrerrepresentación en gatos de mediana edad en adelante.

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Los signos clínicos incluyen debilidad, anorexia, falta de apetito, vómitos y fiebre pudiendo ser considerados agudos o crónicos, más o menos constantes o intermitentes. En el hemograma podemos encontrar neutrofilia con desviación a la izquierda y linfopenia y en la bioquímica generalmente hallamos un aumento de las transaminasas (GPT, FA, GOT), hiperbilirrubinemia e hipoalbuminemia. La biopsia hepática es necesaria para confirmar el diagnóstico y el cultivo y antibiograma de la bilis o el tejido hepático nos permitirá establecer la antibioterapia más eficaz. En ocasiones podemos llegar a encontrar abscesos hepáticos aunque son muy raros. En muchos casos los cultivos son negativos, y sospechamos del origen bacteriano de la infección. Como tratamiento la antibioterapia sola o en combinación con los corticoides es la mejor alternativa y a falta de un cultivo y antibiograma, el antibiótico debe ser de amplio espectro, alcanzar concentraciones terapéutica en la bilis y no ser tóxico para el hígado, pudiendo escoger entre la ampicilina (20-40 mg/kg PO/8 horas) , amoxicilina –clavulánico (15 mg/kg PO/8 horas), flouoroquinolonas como el enrofloxacino (5-20 mg/kg Po o IM/12 horas) y cefalexina (15 mg/kg PO /12 horas). El metronidazol es una buena opción para anaerobios y pude ser combinado con cualquiera de los anteriores. El uso de los corticoides en la colangitis neutrofilicas es controvertido pero en la práctica se han obtenido buenos resultados con la prednisolona a una dosis de 2-3 mg/kg /24 h PO. La duración del tratamiento va desde las 3 a las 6 semanas de antibióticos y de 4 a 6 semanas de corticoides dependiendo de la respuesta. En algunos casos pueden existir obstrucciones del flujo biliar que deben ser resueltas quirúrgicamente o en casos menos graves y cuando la obstrucción no es completa se pueden emplear ácidos biliares como el ácido ursodeoxicólico o el ácido dehidrocólico que actúan como coleréticos que disuelven los cálculos biliares. La dosis en gatos es de 10 mg/kg/24 h PO y nunca deben usarse si hay una obstrucción biliar extrahepática. Además deben emplearse antioxidantes como la S-Adenosilmetionina ( 20mg/kg /24 horas) o n-acetilcisteina (70-140 mg/kg/24h) y vitamina E (10-20 UI/ kg/24 horas), vitamina K1 si apareen alteraciones en la coagulación (5 mg/gato IM /12 h durante 1-2 días y después cada 3 días). El pronóstico es variable y en muchas ocasiones es necesario un tratamiento a largo plazo.

Colangitis/colangiohepatitis no supurativa = Colngitis linfocítica = Hepatitis periportal linfocitaria

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La etiología de la colangitis/colangiohepatitis no supurativa no está clara pero se cree que se produce como resultado de una evolución crónica de la colangitis/colangiohepatitis supurativa y de procesos inmunomediados, y se asocia a otras patologías como el IBD y la pancreatitis. La media de edad es de 9 años Histológicamente la colangitis linfocítica se caracteriza por un infiltrado inflamatorio periportal de linfocitos y células plasmáticas, hiperplasia biliar ductal y fibrosis periportal. En algunos casos se aprecian agregados linfocíticos hepáticos que son comparables a los encontrados en la cirrosis en medicina humana, y los infiltrados de neutrófilos suelen ser mínimos o ausentes. No existe predisposición sexual ni racial aunque en algunos estudios se ha detectado una sobrerrepresentación en la raza persa (Sherding, 1994) y afecta a gatos desde los 4 meses a los 6 años con un mayoría de menores de 4 años de edad. Los signos clínicos incluyen ictericia aunque el gato permanece alerta y el apetito puede estar incluso aumentado y solo presentar signos intermitentes de fiebre, anorexia, debilidad y pérdida de peso. Salvo si la colangitis/colangiohepatitis no supurativa evoluciona hacia una cirrosis, la encefalopatía hepática, ascitis y hemorragias son poco frecuentes. Hematológicamente podemos encontrar una anemia moderada reflejo de una enfermedad crónica y bioquímicamente podemos encontrar las mismas alteraciones que en la colangitis/colangiohepatitis supurativa aunque la hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia son más frecuentes. Mediante el diagnóstico por imagen podemos detectar hepatomegalia y linfadenopatía mesentérica. La biopsia hepática es el método diagnóstico de confirmación mediante punción con aguja fina o mediante laparotomía y toma de muestra. El tratamiento a igual que para la colangitis neutrofílica incluye la antibioterapia de amplio espectro a falta de un cultivo y antibiograma de bilis o tejido hepático en combinación con corticoides a dosis inmunosupresoras de 2.2 a 4.4 mg/kg /24 h PO de prednisolona durante 30-60 días para posteriormente ir disminuyendo la dosis hasta 0.5 mg/kg/48 horas durante 2-3 meses más. Los coleréticos como el ácido ursodeoxicólico o el ácido dehidrocólico tienen las mismas utilidades que en la colangitis/colangiohepatitis supurativa. Al igual que en la colangitis neutrofílica, deben emplearse antioxidantes como la S-Adenosilmetionina ( 20mg/kg /24 horas) n-acetilcisteina (70-140 mg/kg/24h) y vitamina E (10-20 UI/ kg/24 horas), vitamina K1 si apareen alteraciones en la coagulación (5 mg/gato IM /12 h durante 1-2 días y después cada 3 días).

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El pronóstico es variable con periodos de remisión desde muy cortos a muy largos, con o sin tratamiento a largo plazo. Cirrosis biliar = ESTADIO FINAL DE COLANGITIS LINFOCITICA O NEUTROFILICA La cirrosis biliar aparece en gatos como el estadio final del complejo colangitis siendo muy poco frecuente ya que en muchos casos los pacientes mueren antes de su desarrollo. Los signos clínicos más frecuentes son debilidad, anorexia, pérdida de peso, ascitis e hipertensión en ocasiones e ictericia. Macroscópicamente el hígado aparece con una consistencia firme y nodular, hay hepatomegalia y microscópicamente se caracteriza por una fibrosis periportal severa, hiperplasia biliar ductal, hiperplasia nodular y un grado variable de inflamación crónica. Bioquímicamente aparece una elevación de las transaminasas (GPT, GOT, GGT y FA), hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, hiperglobulinemia y en casos más graves, alteraciones de la coagulación. La histología es el medio de diagnóstico confirmatorio pero si existen graves alteraciones de la coagulación puede ser necesario posponerla hasta estabilizar al paciente. COLANGITIS CRONICA Es secundaria a una infestación por trematodos (Amphymerus psudofelineus, Platynosomum concinnun.) típica de países tropicales. Se caracteriza por una colestasis severa de los conductos biliares, hiperplasia de leve a severa del epitelio biliar, severa perifibrosis ductal concéntrica y presencia de parasitos en la luz de los canaliculos biliares. HEPATOPATÍAS INFECCIOSAS Cursan con un fallo hepático de grado variable y los agentes etiológicos son variables:

 PIF: es un coronavirus que causa una alta mortalidad y para el que el hígado junto con el riñón, bazo, páncreas, linfonodos, SNC, omento y superficies serosas son sus órganos diana provocando una vasculitis diseminada por depósito de inmunocomplejos. La

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hepatitis piogranulomatosa es el signo más frecuente en la forma seca de la peritonitis infecciosa felina.

 Enfermedad de Tyzzer: el Bacillus piliformis es un bacteria gramnegativa formadora de esporas responsable de hepatonecrosis multifocal e ileítis necrotizante aunque se trata de un organismo oportunistas en animales inmunodeprimidos por el virus de la leucemia o la panleucopenia felinas o una hiperlipoproteinemia familiar en gatitos.

 Toxoplasmosis: la toxoplasmosis sistémica puede causar hepatonecrosis multifocal diseminada y fallo hepático agudo con decaimiento, anorexia, ictericia, dolor agudo a nivel abdominal, fiebre, agrandamiento de los linfonodos, y en ocasiones ascitis. En el hemograma encontramos leucopenia y en la bioquímica encontramos un marcado aumento de la GPT e hiperbilirrubinemia. Los cuadros de toxoplasmosis clínica en gatos se asocian a estados de inmunosupresión debidos a infecciones por FeLV y FIV y puede cursar con vómitos, ictericia, perdida de peso y pancreatitis crónica.

COLELITIASIS La colelitiasis es poco frecuente en gatos y en muchas ocasiones es un hallazgo. La etiología es incierta pero se sabe que otros procesos como la colecistitis, la colangitis y la cirrosis pueden predisponer a que se formen los cálculos biliares a partir de pigmentos biliares insolubles sobre los que se depositan sales minerales como calcio, proteínas, magnesio, sales biliares, fosforo, hierro, carbonatos y colesterol. Según la localización de estos cálculos, se denominarán vesicales (colecistolitiasis), en los conductos biliares (coledocolitiasis) y en menos ocasiones en los conductos hepáticos y lobares. Los signos clínicos asociados en ocasiones están ausentes y en otras se aprecia anorexia, fiebre, vómitos y letargia. Hematológicamente encontramos neutrofilia con desviación a la izquierda y anemia no regenerativa moderada. Bioquímicamente podemos encontrar elevación de las transaminasas hepáticas (GPT, GOT, GGT y FA) e hiperbilirrubinemia. En el urianálisis encontramos bilirrubinuria. Cuando hay además una obstrucción biliar extrahepática podemos encontrar alteraciones de la coagulación. Los métodos de diagnóstico por imagen como la ecografía y la radiografía de abdomen permiten su detección.

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El tratamiento indicado incluye la eliminación quirúrgica de los cálculos, fluidoterapia, antibioterapia de amplio espectro, vitamina k1 y soporte nutricional. HEPATOPATÍA INDUCIDA POR DROGAS O TOXICOS El hígado es muy vulnerable al efecto de drogas y toxinas ya que ocupa un papel fundamental en la detoxificación y excreción de muchas sustancias. Los sistemas de excreción y transporte hepáticos pueden concentrar de manera selectiva muchos compuestos tóxicos agravando o diminuyendo su nivel de toxicidad y aumentando la posibilidad de daño hepatocelular. Hay un amplio rango de drogas y tóxicos con capacidad para alterar el hígado y los signos clínicos asociados suelen ser muy inespecíficos con anorexia, vómitos, debilidad, pérdida de peso e ictericia.. bioquímicamente la principal alteración es una elevación de la GPT lo que indica necrosis hepática aguda que puede ser focal o difusa. El tratamiento debe ser de soporte.

 Daño hepático inducido por toxinas:

Intoxicación por Amanita phalloides y A. Verna que pueden causar una necrosis hepática masivas y cuyos signos clínicos aparecen en las 10 a 16 horas posteriores a la ingestión. En el caso de Aspergillus flavus produce unos metabolitos, las aflatoxinas, con capacidad para provocar desde la muerte por una destrucción hepática masiva hasta una hepatitis crónica y cirrosis según la exposición sea a una única dosis muy alta o a repetidas pero bajas dosis respectivamente. El diagnóstico en ocasiones es por exclusión si el dueño no conoce la ingestión de la toxina en cuestión, y también se pueden remitir muestras de tejido o sangre al laboratorio toxicológico. A falta de un antídoto eficaz, el tratamiento es de soporte.

 Daño hepático inducido por fármacos: Existen diferentes fármacos con capacidad para producir de modo agudo necrosis hepática, colangiohepatitis e insuficiencia hepática y vacuolización y de un modo crónico, reacciones de fibrosis y hepatitis crónica. El diagnóstico se hace en base a la anamnesis y la historia clínica, ya que los hallazgos hematológicos, bioquímicos e histológicos son muy inespecíficos. El tratamiento debe ser de soporte y la eliminación del fármaco agresor permite la recuperación de la funcionalidad hepática pérdidas en el plazo de 10 a 15 días. Los fármacos más frecuentemente involucrados en este tipo de reacciones son:

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o Antibióticos: Las tetraciclinas pueden predisponer a la acumulación de lípidos a nivel hepático porque inhibe la síntesis proteica e interfiere con la secreción hepática de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Su administración se asocia a un aumento de la GPT, el tialismo, la depresión y lipidosis leve.

o La griseofulvina se asocia a una hiperbilirrubinemia leve y aumento marcado de la GPT. Los gatos FIV positivos osn mas sensibles a este fármaco.

o El ketoconazol es un antifúngico que provoca infiltrados mononucleares, proliferación biliar ductal y ensanchamiento de los vasos portales NEOPLASIAS HEPATOBILIARES Con la excepción del linfoma, las neoplasias hepatobiliares en gatos son raras. Los tumores hepáticos primarios tienen una prevalencia del 1 al 3 % de todas las neoplasias primarias en gatos y pueden ser de origen epitelial (adenoma y carcinoma hepatocelular, adenoma y carcinoma colangiocelular y el carcinoide hepático que se deriva de las células neuroectodérmicas dentro del epitelio biliar) o no epitelial (hemangioma y hemangiosarcoma, fibroma y fibrosarcoma, osteosarcoma, mielolipoma y leiomiosarcoma) pero las metástasis de otros tumores procedentes de páncreas, linfonodos mesentéricos, bazo, glándula mamaria, adrenales, hueso, médula ósea, pulmón, tiroides, tracto gastrointestinal o neoplasias hematopoyéticas son mucho más frecuentes. Las neoplasias malignas primarias aparecen generalmente como masas solitarias que ocupan un lóbulo o pequeñas masas diseminadas a lo largo de más de un lóbulos hepático mientras que las metástasis aparecen normalmente como un infiltrado mucho más difuso. Afecta normalmente a gatos de edad avanzada por encima de los 10 años de edad, y en algunos estudios se ha demostrado una mayor incidencia en gatos de raza común europeo que en razas puras y en los machos. Los signos clínicos son inespecíficos con debilidad, deshidratación, pérdida de peso, vómitos, diarrea, ascitis, ictericia y hepatomegalia. Hematológicamente podemos encontrar una anemia regenerativa moderada y bioquímicamente, elevaciones de la GPT y GGT aunque la FA suele ser normal a diferencia de los perros, hipoalbuminemia, hiperglobulinemia e hiperbilirrubinemia. El análisis de la efusión pleural demuestra la presencia de un trasudado puro o modificado. Mediante diagnóstico por imagen se aprecia hepatomegalia con zonas más o menos radiodensas/hiper o hipoecogénicas.

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El diagnóstico definitivo se hace mediante histopatología. El tratamiento indicado es la lobectomía de los lóbulos afectados, y quimioterapia posterior en el caso de linfoma y neoplasias de origen hematopoyético. QUISTES HEPÁTICOS Generalmente son un hallazgo accidental y pueden aparecer diseminados por el parénquima hepático en un gran número o muy escasos y localizados y en muchas ocasiones representan adenomas o cistoadenomas ductales biliares benignos o ser secundarios a traumas. Constituyen un diagnóstico diferencial para cualquier lesión cavitaria y la cirugía permite su extirpación y la confirmación del diagnóstico. ALTERACIONES METABÓLICAS Y ENDOCRINAS 1) Diabetes mellitus: La diabetes mellitus cursa generalmente con un acúmulo lipoide debido a la movilización de la grasa periférica y posterior depósito en el hígado. Los valores de GPT pueden aumentar hasta 10 veces con menores incrementos de la FA de 2 a 3 veces, cursa con ictericia, hiperbilirrubinemia y hepatomegalia. 2) Pancreatitis: En los gatos generalmente encontramos una pancreatitis intersticial leve crónica asociada a una colangitis/colangiohepatitis supurativa o no pero en los casos de pancreatitis aguda la lipidosis es el signo histológico más frecuente aunque también puede haber necrosis y colangiohepatitis. Otros signos son ictericia e hiperactividad enzimática. Sabemos que hay una relación fisiológica entre las pancreatitis, duodenitis y colangiohepatitis , encontrándose en mayor o menor medida unidas clínicamente, son las denominadas triaditis. 3) Amiloidosis hepática:

La amiloidosis es una enfermedad sistémica progresiva asociada a depósitos fibrilares amiloides en distintos órganos como hígado, bazo,

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riñones y adrenales generalmente secundario a una enfermedad inflamatoria crónica o bien por una hipervitaminosis A. La amiloidosis familiar el gato abisinio se asocia a afectación hepática asintomática hasta en un 70 % de los casos. El amiloide hepático es un material eosinofílico, amorfo, homogéneo dentro del espacio de Disse y paredes vasculares. Es una enfermedad progresiva que puede ser asintomática durante mucho tiempo y cuyo diagnóstico se confirma mediante biopsia y tinciones especiales con Rojo Congo. 4) Hipertiroidismo. : Produce aumentos de la ALT y FA similares a otros procesos hepáticos por lo que debemos ayudarnos de la sintomatología clínica y determinar la T4 para su diagnostico, evoluciona favorablemente al corregir la causa primaria.

 REFERENCIAS

1.-Jacquie Rand: Problem-based en feline medicine. Elsevier Saunders. 2006

2.- Ettinger and Feldman. Tratado de medicina interna veterinaria. Enfermedades del perro y el gato, Vol 2, Ed. Intermédica. Sexta edición.

3.- Robery G. Sherding.:The cat diseases and clinical management, 2nd edition, Ed Saunders.

4.- Strombeck, D y W. Grant Guilford.Enfermedades digestivas de los animales pequeños, 2ª edición. Ed. Intermédica.

5.- M.Lappin. Feline Internal Medicine Secrets. Hanley and Belfus. 2000.

6.- Martinez Rojo JM, Diagnóstico y Tratamiento de las alteraciones hepáticas felinas más frecuentes. Proceedings del Congreso de Grupos de trabajo de Avepa 2006 Valencia.

7.- Nelson, Couto: Medicina Interna de pequeños animales. 3º edición. Harcourt. 2005.